内容提要：近年来，我国口腔医疗领域需求量不断增长，定制式口腔义齿加工业也得到了迅速发展，增材制造技术由于成型快、精度高等特点使其在义齿行业得到了快速的发展，与此同时对医疗器械注册审评也提出了更高的要求。文章通过对选择性激光熔化工艺及技术原理进行简要介绍，梳理了该类器械在注册申报技术审评中的关注点，以供注册申请人准备注册申报资料和技术审评人员进行技术审评提供参考。
关 键 词：增材制造 定制式义齿 注册审评 关注点
近年来，传统的义齿手工生产方式已不能满足市场需求，而增材制造（3D打印）由于其精度高、成型快并适合定制具有复杂精细结构的物体的技术特点，受到义齿生产企业的重点关注[1]。上海市口腔义齿行业也呈现出一些新趋势，比如氧化锆材质类义齿逐步取代贵金属材质类义齿成为产品的主流材质；计算机辅助设计/计算机辅助制造数字化切削工艺、增材制造技术大量应用等。先进生产技术的运用提升了生产效率和产品允差控制水平，与传统铸造工艺相比，具备较大优势[2]。目前，上海市虽有多家义齿生产企业购置了3D打印设备并处于注册申报资料准备阶段，但大部分企业仍采用铸造、切削等传统工艺来进行义齿加工。这部分企业通常产量不大，对于技术改造的主观意愿不强。因此，单纯依靠市场机制很难在短时间内实现上海市口腔义齿行业的技术提升，也无法推动该行业的数字化转型进展。行业发展新趋势、产业制造新形态、医疗领域新需求对医疗器械审评工作也提出了更高地要求。为指导和规范上海市增材制造定制式义齿（金属粉末）产品的注册申报，帮助审评人员理解和掌握增材制造定制式义齿（金属粉末）产品的技术原理、结构特征、产品性能等内容，把握该类产品技术审评的要求和尺度，对产品的安全性、有效性作出系统评价，本文将从增材制造义齿工艺为切入点，对如何评判增材制造定制式义齿产品的安全性、有效性以及注册合规方面进行分析讨论。
随着近十几年来增材制造技术的创新和迭代，增材制造技术不断涌现出新技术，如熔融沉积成型、光固化成型、三维粉末黏接、选择性激光烧结、电子束熔炼和选择性激光熔化等[3]。选择性激光熔化技术如图1所示，通过激光完全熔化原材料粉末并且能够快速降温，使成品的微观结构发生改变从而能够获得具有良好的性能和精度的优质产品。目前义齿行业普遍使用的增材制造技术为选择性激光熔化，该技术工序简单、快速、加工工艺易控制、加工环境易保证、加工精度高、材料利用率高，成品的性能更加优越。
2.1技术原理
选择性激光熔化的基本原理是根据患者的口腔模型数据（口扫数据或通过扫描软件扫描实体模型得到的数据），在设计软件里设计出预期实现的定制式义齿产品三维模型，将多个产品三维模型通过排版软件排列至基板的相对位置中，并使用切片软件对其进行切片分层，得到各个截面的轮廓数据，并生成预期指挥作为熔化金属粉末能量源的激光移动的填充扫描路径，打印设备在预设好的上述信息加工工艺参数指挥下，实现逐层铺粉、逐层打印，以“堆积”的方式最终完成产品或部件的加工[5]。
2.2工艺流程（举例）
激光选区熔化钴铬烤瓷冠/桥工艺流程见图2；激光选区熔化钴铬嵌体/桩核工艺流程见图3；激光选区熔化钛合金可摘局部/全口义齿工艺流程见图4。
增材制造定制式义齿可供参考的标准及指导原则有限，如YY/T 1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》和《定制式义齿注册技术审查指导原则》[6]（2018年修订版）等，而《定制式义齿注册技术审查指导原则》（2018年修订版）已在适用范围中明确不适用于增材制造工艺制作的牙科修复体。注册申请人在研发、生产及注册申报时可参考的文件相当局限，因此可能存在产品技术要求中性能指标不完善，安全性评价不充分等问题。以下将举例介绍增材制造定制式义齿的审评关注点。注册申请人应对金属粉末采购、生产加工过程以及定制式义齿产品的生产、包装、运输、贮存、使用等产品全生命周期实施风险管理，应参照GB/T 42062-2022《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》提交风险管理资料。除义齿类产品已识别的共性风险外，对于增材制造定制式义齿，注册申请人至少还需关注以下方面的风险：①金属材料的生物学和化学可能产生的危害，如牙龈刺激、出现红肿等；②生产加工过程可能产生的危害，如添加剂（助剂）的残留、生产工艺参数的改变、打印过程中生产人员吸入粉末、金属粉末氧化或燃爆、惰性保护气体的泄漏等；③产品的使用风险，如临床应用过程中对患者的刺激性和致敏性、义齿的降解、腐蚀及断裂等。作为第二类医疗器械管理的增材制定制式义齿产品，其原材料应为已取得第三类医疗器械产品注册证的金属粉末，常用的有钴铬合金粉末、钛合金粉末等。金属粉末的性能应符合YY/T 1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》的要求，包括5.1.1化学成分、5.1.2有害成分、5.1.3粉末外观、5.1.4球形度、5.1.5粉末粒度及分布、5.1.6粉末流动性、5.1.7粉末的松装密度、5.1.8粉末的振实密度、5.1.9固相线和液相线温度或熔点（如适用）。注册申请人应阐述金属粉末原材料的选择依据，并对其物理化学性能进行分析。阐述金属粉末是否可回收再利用、可重复使用次数、新粉和旧粉混合比例等。阐述金属粉末与打印设备的匹配性。提供相应的确定依据及所开展的研究资料，并提供相应的验证报告。注册申请人应针对激光选区熔化工艺及工艺参数进行验证，关键工艺参数至少包括激光功率、扫描速度、光斑直径、扫描间距、铺粉厚度、支撑结构、打印方向、成形室温度等。应明确各工艺参数的范围，提供相应的确定依据及所开展的研究资料，验证应涵盖最差情况并提供相应的报告。验证方法和产品可接受性能要求参考YY/T 1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》、YY/T 1909-2023《医用增材制造 金属粉末床电子束熔融工艺控制和确认要求》和ISO 22674-2016《牙科学 固定和活动修复用金属材料》[Dentistry-Metallic materials for fixed and removable restorations and appliances (ISO 22674-2016，IDT)][7]，性能一般包括YY/T 1702-2020中的5.2.1表面粗糙度、5.2.2尺寸、5.2.3翘曲变形、5.2.4.1硬度、5.2.4.2拉伸性能、5.2.4.3弯曲性能、5.2.5夹杂物和孔隙率、5.2.6密度、5.2.7耐腐蚀性、5.2.8抗晦暗，如涉及金属-烤瓷修复体，还应考虑5.2.9线胀系数和5.2.10金瓷结合性能。注册申请人应提供扫描、设计、排版、切片等软件及医工交互过程控制的要求，如医工交互过程控制文件及具体案例等。提供相应的确定依据及所开展的研究，明确软件的版本信息并提供相应的验证报告。医工交互控制研究可参考《个性化匹配骨植入物及配套工具医工交互质控审查指导原则》[8]适用的部分。注册申请人应考虑热处理工艺对打印制件理化性能、机械性能及安全性能等的影响，明确产品推荐的热处理工艺和温度曲线（升温时间、保温温度、保温时间），提供相应的确定依据及所开展的研究资料，并提供相应的验证报告。注册申请人应描述定制式义齿产品与人体直接/间接接触部件的材料，以及接触的性质和时间。可参照GB/T 16886.1-2022《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》、YY/T 0268-2008《牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验》和《关于印发医疗器械生物学评价和审评指南的通知》[9]等文件对其进行生物相容性评价，以证明其安全性。对于使用已取得医疗器械注册证为原材料制作的增材制造定制式义齿可豁免生物学试验，并将原材料注册证作为生物相容性评价研究资料的一部分。增材制造定制式义齿除应符合《定制式义齿注册技术审查指导原则》列出的性能以外，还应符合YY/T 1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》的要求，包括表面粗糙度、尺寸、翘曲变形、硬度、拉伸性能、弯曲性能、夹杂物和孔隙率、密度、耐腐蚀性、抗晦暗，如涉及金属-烤瓷修复体，还应考虑线胀系数和金瓷结合性能。由于增材制造定制式义齿的特殊性，上述性能通常使用与成品义齿相同的加工工艺条件制备出的金属样块件（试样）进行试验。注册申请人应按照国务院药品监督管理部门的要求提交注册申报产品的检验报告，可以是自检报告，也可以是委托具有医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。值得注意的是，生产厂商不同、原材料不同、型号规格不同的金属粉末制备出来的金属样块件（试样）应考虑分别送检；同一金属粉末原材料使用不同打印设备加工出来的金属样块件（试样）也应考虑分别送检。定制式义齿已列入《国家药监局关于发布免于进行临床评价医疗器械目录的通告》[10]（以下简称《目录》，2023年第33号）中的免于进行临床评价医疗器械目录，序号838-840，分类编码17-06-04。注册申请人应提交增材制造定制式义齿与《目录》中的对比资料，并按《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》[11]的要求提交增材制造定制式义齿与目录中已获准境内注册医疗器械对比表。若申报产品与已上市产品相比采用新材料、新技术、新设计或具有新作用机制、新功能的，注册申请人应参照《医疗器械临床评价技术指导原则》[9]的要求提交临床评价资料，或按照相关要求开展临床试验进行评价。截止2023年7月，上海市共有义齿生产企业110余家，其中已获准/注册中的增材制造定制式义齿企业10余家。上海义齿生产企业无论从硬件设施还是软件管理方面都有长足进步，但总体规模还是较小。据不完全统计，2022年只有个别企业销售产值超过5000万元，几乎所有企业都在1000万元以下；员工人数超过100人的企业大概只占10%左右，大多数是20~50人；企业员工整体文化程度不高，很多没有经过专业知识学习培训，主要靠师傅带徒弟的方式培训。时代飞速发展，未来采用新技术、新材料、新机制、新功能的增材制造定制式义齿产品也将会不断涌现，如何进行更加科学有效的管理，统一医疗器械注册管理尺度，提升注册管理质量和水平，坚守医疗器械安全底线，保障高水平安全，促进高质量发展，确保人民群众使用医疗器械安全有效，仍需要更进一步、更大范围的探讨与总结。而目前，针对增材制造定制式义齿产品，需要从产品的实际出发，具体产品具体分析，通过严谨的论证，确保申报产品的安全有效，才能够科学地做好注册审评工作，促进医疗器械行业的健康发展。单位：上海市医疗器械化妆品审评核查中心 （上海 200020）《中国医疗器械信息》杂志近几年的精华文章与您分享，并持续更新中！欢迎订阅！欢迎投稿！欢迎关注微信公众号：zgylqxxx 本文刊登于《中国医疗器械信息》杂志2024年第30卷第7期【声明】本文为转载，中国医疗器械行业协会不对其准确性及观点负责。如涉及版权问题请联系010-65499352，我们将立即处理，以保障各方权益。
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